Diferenciacion celular

Líneas de Investigación:

– Papel de SUMO en viabilidad celular y diferenciación
– Función de las proteínas BET en proliferación y diferenciación

Introducción

Hoy en día está claro que patologías humanas como el cáncer, las enfermedades degenerativas y los trastornos del desarrollo no tienen orígenes simples y comunes. La diversidad de factores que conducen a la alteración de la homeostasis en cada tipo de tejido requiere un análisis exhaustivo de las causas particulares que subyacen a una enfermedad concreta para poder aplicar de manera eficiente terapias de intervención adecuadas. Esto está estrechamente ligado a conceptos muy actuales como la medicina de precisión y personalizada. En este contexto, nuestro principal objetivo de investigación se centra en descifrar los mecanismos moleculares que controlan la viabilidad y diferenciación celular, especialmente en el sistema nervioso de vertebrados. En particular, estudiamos la modificación postraduccional de proteínas mediante la unión covalente del polipéptido SUMO (sumoilación), y también una familia de adaptadores de la cromatina, las proteínas BET, que están muy relacionados con cáncer. Estamos interesados en la señalización celular, el control transcripcional, y la estructura de la cromatina y factores asociados a ésta, para definir rutas y dianas nuevas y adecuadas para una intervención terapéutica precisa y eficaz.

Papel de SUMO en viabilidad celular y diferenciación

SUMO (Small Ubiquitin-like MOdifier) es un pequeño polipéptido, similar a la ubiquitina, capaz de unirse covalentemente a otras proteínas como modificador postraduccional. SUMO es esencial en eucariotas y participa en la regulación de casi todos los procesos celulares. La sumoilación está involucrada en el control transcripcional, el transporte nucleocitoplasmático, la estabilidad de proteínas y genomas y la modulación de la actividad enzimática. El proceso de modificación implica la transferencia de SUMO desde la enzima de conjugación UBC9 a la proteína diana, frecuentemente mediada por ligasas de SUMO, que favorecen y potencian la transferencia y son reguladores clave del proceso. Entre las ligasas de SUMO más estudiadas están las de la familia PIAS. Las proteasas específicas de SUMO de la familia SENP también son reguladores clave del proceso ya que escinden SUMO de las proteínas diana. Conocer en detalle las dianas de SUMO y los componentes de la ruta de sumoilación implicados en la regulación de la proliferación, diferenciación y viabilidad celular, así como los mecanismos reguladores asociados, resulta de gran interés terapéutico para enfermedades del desarrollo, del sistema nervioso y el cáncer. Hemos descubierto que el factor de transcripción KROX20 muestra actividad ligasa de SUMO sobre sus correpresores NAB durante el desarrollo del rombencéfalo. Hemos identificado la proteasa de SUMO SENP7 como un factor esencial para la neurogénesis y como protector de la viabilidad celular en células tumorales en condiciones limitantes de oxígeno y glucosa, siendo un marcador de pronóstico para el cáncer de colon. Mediante un estudio proteómico basado en la técnica SILAC, hemos identificado proteínas diferencialmente sumoiladas durante el proceso de neurogénesis. Entre ellas, hemos descrito como nueva diana de SUMO el factor de transcripción UTF1, cuya sumoilación regula su afinidad por la cromatina y el reclutamiento de la enzima de decapping DCP1A para el control transcripcional de genes bivalentes del desarrollo. En otro estudio proteómico hemos identificado más de cien proteínas sumoiladas en respuesta a ausencia de oxígeno y glucosa, condiciones asociadas a la isquemia y también frecuentes en el interior de tumores sólidos, y hemos estudiado cómo la sumoilación de factores específicos afecta a la viabilidad celular en estas condiciones deletéreas. Continuamos la investigación sobre dianas de SUMO y ligasas y proteasas con relación a varias patologías.

Función de las proteínas BET en proliferación y diferenciación

Las proteínas BET (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) se caracterizan por la presencia de dos bromodominios capaces de reconocer histonas acetiladas en la cromatina y un dominio extraterminal (ET) exclusivo de esta familia. Estas proteínas son esenciales para el desarrollo, desempeñan un papel destacado en la progresión del ciclo celular, pero también en la diferenciación, y con frecuencia se encuentran desreguladas en la mayoría de los tipos de cáncer. Investigamos las proteínas BET en el contexto de la proliferación y la diferenciación celular, y en relación con la enfermedad. Nuestros resultados son de interés para el cáncer y otras enfermedades, en particular en lo que se refiere al descubrimiento de fármacos, la terapia celular y la medicina regenerativa. Hemos identificado un dominio de dimerización esencial en las proteínas BET y hemos descrito el antagonismo de pleiotrofina sobre BRD2 durante la neurogénesis. Hemos asignado un papel a la interacción LYAR-BRD2 en el control de la expresión del factor de pluripotencia Nanog tras inducir diferenciación. Hemos demostrado que NIPBL, el factor de carga de la cohesina asociado con el síndrome de Cornelia de Lange (CdLS), interacciona con el dominio ET de BRD4 para regular la expresión de genes del desarrollo, lo que explica por qué mutaciones en BRD4 muestran un fenotipo similar a CdLS. Recientemente, también hemos caracterizado la interacción de proteínas BET con la proteína de la envoltura (E) del virus SARS-CoV-2, abriendo nuevas vías de intervención terapéutica para combatir la enfermedad COVID-19. Así, nuestra investigación actual sobre proteínas BET está relacionada con diferentes patologías, como el cáncer, CdLS y la COVID-19, con especial interés en descubrir nuevos protocolos para la inhibición eficiente de proteínas BET.

Financiación:

– AEI (PID, PGC)
– Junta de Andalucía
– CSIC